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1. 정의
면역학적인 기전에 의한 약물의 유해반응을 약물알레르기라 정의합니다.
WHO(세계 보건 기구)에서는 예방, 진단 및 치료를 목적으로 적절한 투여경로로 상 용량의 약물을 사람에 투여하였을 때 해롭고 예상하지 못한 반응이 일어나는 것을 약물
유해반응이라 정의하였습니다.
약물에 의한 유해반응은 크게 면역학적 기전과 비면역학적 기전에 의해 발생되는데 이 중 면역학적인 기전에 의한 약물의 유해반응을 약물 알레르기라 정의합니다.
약물에 의한 유해반응의 발생빈도는 정확히 알려져 있지 않지만 입원환자의 약 5% 정도가 약물에 의한 유해반응으로 입원하고, 입원환자의 약 15%에서 약물에 의한 유해반응을
경험하는 것으로 알려져 있습니다. 이렇듯 약물에 의한 유해반응은 임상적인 측면뿐만 아니라 경제적으로도 심각한 부담을 주고 있습니다.
2. 증상
A. 아나필락시스(anaphylaxis)
임상 증상은 두드러기나 혈관부종과 같은 피부증상, 구역, 구토, 복통, 설사 등의 소화기증상, 후두부종, 천명, 호흡곤란 등의 호흡기증상, 저혈압, 빈맥 등의 심혈관계 증상 등이 있고,
주된 사망원인은 숨이 막히는 후두부종이나 쇼크에 의한 경우입니다.
B. 혈청병 (serum sickness)
약물투입 후 2일~3주 사이에 일어나는 과민반응으로서 발열, 단백뇨, 구토, 구역질, 사구체신염, 혈관염, 말초신경염 등이 특징적인 임상상입니다.
투여한 약물에 대한 특이 항체가 생성되어 면역복합체가 형성되고, 그 결과 조직손상이 초래됩니다.
C. 피부발진
두드러기나 혈관부종은 아스피린, 페니실린, 혈액제제에 의한 알레르기증상으로 흔히 발생합니다. 약물에 의한 홍역양(때와 비슷함) 피부발진은 가장 흔히 일어나는 피부반응입니다.
체간이나 압력이나 손상을 받은 부위에서부터 시작되며, 양측 전신에 대칭적으로 반점상구진성 발진이 특징이고, 바이러스에 의한 피부발진과의 감별이 임상적으로 중요합니다.
검사소견으로는 바이러스성 피부발진과 감별이 어렵고, 약제사용에 대한 정확한 병력청취가 중요합니다. 진단은 약물투여 중단 시 피부발진이 소실되는지를 관찰하고, 필요 시 재차
약물을 투여하여 피부발진이 생기면 원인 약물을 진단할 수 있습니다.
D. 혈액장애
1) 용혈성빈혈
페니실린에 의한 용혈반응은 약물 투여 후 일주일이 걸리며 면역복합체에 의한 용혈반응보다 더 많은 용량이 필요하고, 반응도 덜 급작스럽게 일어납니다.
메틸도파에 의한 용혈성빈혈은 자가면역반응의 일종으로서 약물이 적혈구 특이 항체를 생산하여 용혈이 일어납니다.
2) 혈소판감소증
약물에 의한 혈소판감소증은 대개 면역복합체-매개성 반응으로서, 골수소견은 정상 거대핵세포가 수적으로는 증가되어 있습니다.
약물투여를 중단하고 약 2주 후에는 혈소판수가 정상으로 돌아옵니다.
3) 백혈구감소증
약물투여 후 6~10일 사이에 발열과 관절통이 일어나면서 백혈구가 급격하게 감소하게 됩니다. 약물투여를 중단하면 5~10일 사이에 백혈구수가 정상으로 돌아옵니다.
4) 호산구증다증
E. 신 장애(콩팥의 이상)
1)사구체신염이나 간질성신염의 경우는 약제에 의한 혈청병에 동반되어 발생하는 경우가 많고, 페니실린에 의한 알레르기성 간질성신염의 경우에는 발열, 발진, 혈뇨, 단백뇨,
호산구증다증 등이 특징적인 임상상입니다.
2) 신 증후군
F. 간 장애
약물에 의한 간손상은 크게 두 가지 형태로 나타나다. 첫째, 약물에 의한 간염으로서 발열, 호산구증다증, 발진, 압통 등이 나타나고, 간효소치의 상승과 황달을 동반한다.
둘째, 약물에 의한 담즙정체 반응으로서 황달, 알칼린 포스파타세(간기능 효소)의 상승, 자가항체의 검출이 특징적입니다.
G. 기관지 및 폐 실질 장애
1) 기관지천식
전구증상으로는 상체의 홍조와 콧물이 흔히 나타나고, 저용량의 아스피린에서도 천식을 악화시킬 수 있으므로 주의를 요합니다.
2) 폐 실질의 침윤성 혹은 섬유화성 장애
알레르기 반응에 의한 급성 폐 손상으로 호산구성 폐렴이 있는데 발진, 기침, 호흡곤란 등의 증상과 폐기능검사 상 제한성 장애, 흉부 X-ray상 세망구진성 침윤이 나타납니다.
한편 항암제 등은 폐 섬유화증을 일으킬 수 있습니다.
3. 원인,병태 생리
A. 아나필락시스
비반세포 혹은 호염기구에서 여러 가지의 강력한 화학매체들이 분비되어 아나필락시스가 일어납니다. 발생기전은 면역학적 혹은 비면역학적 기전으로 일어납니다.
E형 면역글로블린-매개성(제1형) 혹은 면역복합체-매개성(제3형) 과민반응에 의한 경우가 면역학적 발생기전입니다. 비면역학적 발생기전은 직접 비반세포나 호염기구를 자극하여
화학매체를 유리 시키거나 아라키돈산 대사를 변화시켜 발생하는 경우가 대표적이다. 베타-락탐 항생제가 E형 면역글로블린-매개성 아나필락시스를 일으키는 가장 흔한 원인 약제입니다.
베타-락탐 항생제 중 페니실린과 세팔로스포린의 교차반응 정도는 약 5~10%에서 보고되고, 3세대 세팔로스포린이 1세대 세팔로스포린보다 교차반응의 빈도가 낮다고 알려져 있습니다.
수혈과 관련되어 발생하는 아나필락시스는 면역복합체-매개성 과민반응인데, 특히 선천적으로 A형 면역글로블린이 없는 사람이 수혈을 반복하여 받는 경우 A형 면역글로블린에 대한
G형 면역글로블린 항체가 만들어져 발생됩니다. 비면역학적인 기전에 의한 아나필락시스의 원인 약물로는 아스피린을 포함한 비스테로이드성 소염진통제, 방사선조영제 등이 있습니다.
B. 혈청병
항림프구 글로불린에 사용하는 여러 가지 동물혈청에 의한 경우가 대표적인 원인 약제이고, 세팔로스포린, 설폰아마이드, 하이단토인 등과 같은 약제도 혈청병을 일으킬 수 있습니다.
C. 피부발진
두드러기나 혈관부종은 아스피린, 페니실린, 혈액제제에 의한 알레르기증상으로 흔히 발생합니다. 약물에 의한 홍역양 피부발진은 가장 흔히 일어나는 피부반응입니다.
단핵구증을 앓고 있거나 알로퓨리놀을 복용하고 있는 사람에서 앰실린 투여시 50~80%에서 이러한 발진이 생기고, HIV 감염에서 박트림을 사용하는 경우에도 자주 생깁니다.
다형홍반(erythema multiforme)이 약물에 의한 경우는 대부분 심한 피부반응이 일어납니다. 피부 병변 이외에도 구강점막에 수포성 병변이 특징인 스티븐스 존슨(Stevens-Johnson)
증후군이 발생하면 치명적일 수 있습니다. 발생기전은 면역복합체-매개성 혹은 림프구-매개성 과민반응으로 이해하고 있고, 설폰아마이드, 테트라사이클린, 바비튜레이트 등의 약물이
대표적인 원인 약제입니다.
햇볕에 노출된 부위에 접촉피부염과 같은 반응을 보이는 광알레르기반응은 설폰아마이드, 설폰닐우레아, 씨아지드, 클로로퀸 등의 약물을 복용하는 경우에 발생합니다.
D. 혈액장애
1) 용혈성빈혈
메틸도파와 페니실린이 용혈성빈혈을 가장 흔히 일으키며, 그 외의 원인 약물로는 퀴니딘, 테트라사이클린, 설폰아마이드 등이 있습니다.
발생기전으로서 적혈구에 면역복합체의 흡착에 의한 용혈반응이 가장 흔히 일어나는 경우인데, 적혈구 표면에서 보체가 활성화되어 용혈반응이 일어납니다.
이에 관여하는 항체는 M형 면역글로블린이 흔하고, 직접 쿰스검사의 결과는 양성소견을 보입니다.
이와 달리 페니실린은 세포막의 단백질과 합텐으로 작용하여 용혈성 빈혈을 일으키는데 고용량의 페니실린 치료 시 페니실린이 적혈구표면에 붙게되고,
이에 항체가 반응하여 항체와 결합된 적혈구는 보체와 무관하게 망상내피계에서 제거되어 용혈성 빈혈이 일어나게 됩니다.
2) 혈소판감소증
약물에 의한 혈소판감소증은 대개 면역복합체-매개성 반응으로서, 퀴니딘, 설폰아마이드, 헤파린, 씨아지드 등이 대표적인 원인 약물이다.
3) 백혈구감소증
약물에 의한 백혈구감소증의 대부분의 원인은 골수를 억제하기 때문이고, 간혹 면역학적 발생기전, 특히 면역복합체에 의한 백혈구감소증이 발생합니다.
베타-락탐 항생제, 설파살라진, 페노씨아진 등이 대표적인 원인 약물입니다.
4) 호산구증다증
말초혈액 내 호산구증다증은 전형적으로는 E형 면역글로블린-매개성 반응으로 GM-CSF, IL-3, IL-5 등의 사이토카인이 T-세포(특히 Th2 세포)에서 분비되어 발생합니다.
그러나 E형 면역글로블린에 의해 매개되지 않는 경우에는 Th1 세포에서 IL-5 생산이 증가되어 호산구증다증이 발생합니다.
E. 신 장애(콩팥 장애)
사구체신염이나 간질성신염의 경우는 약제에 의한 혈청병에 동반되어 발생하는 경우가 많고, 페니실린에 의한 알레르기성 간질성신염의 경우에는 발열, 발진, 혈뇨, 단백뇨,
호산구증다증 등이 특징적인 임상상입니다. 신 증후군은 금(gold), 항경련제, 항생제, 페니실라민 등에 의해 발생됩니다.
F. 간 장애
약물에 의한 간염을 일으키는 약물로는 아이나, 리팜핀, 피라진아마이드 등의 항결핵제와 할로태인 등이 대표적인 원인 약물이다.
약물에 의한 담즙정체를 일으키는 약물로는 페노사이아진, 에리쓰로마이신, 니트로푸란토인 등이 대표적입니다.
G. 기관지 및 폐 실질 장애
1) 기관지천식
비스테로이드성 소염진통제는 약물유발성 천식의 가장 흔한 원인 약물인데, 아라키돈산에서 프로스타글란딘으로의 대사를 차단하고, 그 대신 류코트리엔 생성을 증가시켜 천식을
유발하거나 악화시킨다. 이외에도 음식물이나 설파이트와 같은 음식물 보존제, 베타교감신경 차단제, 안지오텐신 전환효소 억제제(ACE inhibitor) 등의 약물에 의해서도 기관지천식이
악화될 수 있습니다.
2) 폐실질의 침윤성 혹은 섬유화성 장애
페니실린, 설폰아마이드 등은 급성 호산구성 폐렴을 일으킬 수 있고, 부설판, 블레오마이신, 사이클로포스파마이드 등과 같은 항암제는 폐 섬유화증을 일으킬 수 있습니다.
4. 진단
약물알레르기를 진단하고 원인약물을 규명하기 위해서는 다음과 같은 사항을 염두에 두고 접근하는 것이 매우 유용합니다.
첫째, 발병환자를 규명하고 약물반응을 분류합니다. 둘째, 모든 가능한 원인을 확인합니다. 셋째, 가능성이 있는 약물의 모든 성질을 분석합니다.
넷째, 약물사용과 증상 발생 사이의 시간관계를 분석합니다. 다섯째, 가능한 면역학적인 진단검사를 시행합니다. 여섯째, 약물사용을 중단하고 효과를 판정합니다.
일곱째, 항히스타민제 혹은 다른 항 알레르기 치료약제의 영향을 평가합니다. 마지막으로 이전에 사용한 약물을 재 투여하여 약제에 대한 영향을 검토합니다.
A. 병력
약물 알레르기를 진단하기 위해 임상 증상 및 약물투여와 증상 발생 사이의 시간적인 관계 등에 대한 자세하고 정확한 병력이 무엇보다 중요합니다.
예를 들어, 아나필락시스에 의한 쇼크, 두드러기, 기도수축 등과 같은 즉시반응인 경우에는 약물투여 후 1시간 이내에 증상이 발생합니다.
두드러기/혈관부종, 기도수축 등이 가속반응에 의한 경우에는 약물투여 후 3시간 이내에 발생하고, 반점상구진성 피부발진, 용혈성 빈혈 등의 혈액장애와 같은 후기반응은 약물투여
후 3일 이상이 지난 다음에 발생합니다.
B. 피부시험
즉시형 과민반응인 경우에는 피부단자시험 혹은 피내시험으로 진단이 가능합니다.
인슐린, 키모파파인, 단백질제제는 알레르기 피부시험으로 진단이 가능하고, 베타-락탐계 항생제는 피부시험이 매우 유용한 진단적인 검사방법이며, 설폰아마이드와 아미노글라이코사이드
항생제인 경우에도 피부시험이 이용됩니다. 국소마취제에도 피부시험이 이용하고 있으나, 진정한 의미에서의 제1형 과민반응은 매우 드뭅니다.
약물에 대한 제1형 과민반응을 진단하는데 피부시험이 매우 유용한 방법이지만 정확한 신체 내 약물 대사과정이 규명되지 않았고 대사과정이 개인에 따라 차이가 있기 때문에 진단에
피부시험을 사용하는데는 한계가 있다. 그러나 약물에 대한 면역반응을 유발하는 대사물질이 완전히 규명되지 않았다 하더라도 약물을 희석하여 피부시험을 시행하는 경우 매우
유용한 정보를 제공한다고 최근 보고되고 있습니다. 즉 양성반응인 경우에 약물을 투여하면 E형 면역글로블린-매개성 과민반응을 일으킬 위험성이 높다는 것을 의미합니다.
그러나 음성반응은 아무런 정보도 주지 못하는데, 이는 환자가 그 약물에 알레르기가 없다는 것이 아니고 검사시약에 면역반응을 일으키는 물질이 포함되지 않았다는 뜻입니다.
한편 피내시험을 시행하는 경우 6시간 이후에 나타나는 지연형 피부반응을 관찰 할 수 있는데, 페니실린 투여 후에 2시간 이후에 두드러기가 발생한 환자의 60%에서 벤질페니실린에
지연형 피부반응을 관찰할 수 있습니다. 지연형 피부반응은 피내시험 후 6~12시간 사이에 나타나고 24~48시간 사이에 최고반응을 보이며, 조직소견 상 혈관주위에 단핵구 침윤을
관찰할 수 있습니다. 이러한 소견은 E형 면역글로블린-매개성 후기반응으로 간주할 수 있습니다.
피부에 붙여서 반응을 보는 첩포시험은 알레르기성 접촉피부염의 진단에 이용됩니다.
전신적으로 투여하는 약물에 의한 반응 중에서 습진양 발진을 보이는 환자에서 시행하면 양성반응을 보이는 예가 있다.
가끔 약물 알레르기 환자에서 단자시험과 첩포시험에 모두 양성반응을 보이는 경우가 있는데, 이러한 예는 과민반응이 여러 가지 발생기전이 같이 나타난 예라고 할 수 있습니다.
C. 혈청 특이 항체 측정
베타-락탐 항생제, 설폰아마이드, 트리메토프림, 아미노글리코사이드, 아이나, 인슐린 등은 혈청 특이 E형 면역글로블린 항체를 측정하는 방법이 개발되어 사용되고 있으나 아직까지
임상에 활발하게 이용되고 있지 못한 실정입니다. G형 면역글로블린, M형 면역글로블린 및 A형 면역글로블린의 검출은 여러 가지 방법으로 가능한데 이 중 ELISA 방법이 가장
예민합니다. 그러나 약물에 대한 특이 G형 면역글로블린 항체의 검출과 약물과민반응 사이의 관련성은 아직 불분명하여 혈소판감소증과 같은 예를 제외하곤 임상적인 사용에 한계가 있습니다.
D. 약물유발시험
약물유발시험은 약물 유해반응을 확진할 수 있는 가장 확실한 방법입니다.
아스피린이나 설파이트에 의한 약물과민반응을 진단하는 경우에 확진을 위해서 널리 이용되고 있으나 그 외 약물인 경우에는 아직까지 널리 이용되지는 않습니다.
약물유발시험 중에 처음에는 경미한 유해반응을 보인 환자라도 검사 중에 위중한 증상을 보이는 예가 있으므로 세심한 주의가 요망됩니다.
5. 경과,예후
약물에 의한 알레르기반응이 발생하면, 반드시 원인약물을 확인하고 이를 가능한 회피하는 것이 중요합니다.
원인약물과 이와 교차반응이 있는 약물을 회피하면 큰 문제 없이 지낼 수 있고, 일부에서는 충분한 시간이 지난 후 다시 원인 약물을 투여했을 때 문제가 없는 경우가 있습니다.
그러나 약물에 의한 심한 알레르기반응이 생겼던 경우에는 반드시 원인약물을 다시 사용하는 것을 금해야 합니다.
6. 합병증
심한 약물알레르기반응이 발생하면 치명적인 경우가 있습니다.
7. 치료
급성 알레르기반응의 치료원칙
급성 약물 알레르기 반응은 다음 3가지 원칙에 따라 치료방침이 결정됩니다.
첫째, 약물 알레르기의 발생기전이 무엇인가? 둘째, 원인 약물을 규명한 후 약제사용을 중단할 것인가 또는 계속 사용할 것인가? 셋째, 증상 억제제 혹은 완화제를 사용할 것인가?
환자의 상태에 따라 약물사용을 즉시 중단하고, 필요에 따라서는 혈장교환술을 시행해야 하는 경우도 있지만, 경미한 반응인 경우는 증상을 조절하는 약제를 사용하면서 원인 약물을
동시에 사용할 수도 있다. 그러나 Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal, ecrolysis, erythema multiforme, exfoliative dermatitis, erythroderma 등과 등과 같은 심한 반응이
발생하면 즉시 원인 약물을 중단하고 부신피질스테로이드제 등을 투여합니다.
8. 예방법
약물알레르기반응을 보이는 환자에서의 약물 사용 원칙은 비슷한 치료효과를 나타내는 다른 계통의 약물로 대체하는 것이 제일 중요합니다.
그러나 대체약물이 없는 경우에는 예방 약제를 미리 투여하거나, 일부 약물에서는 탈감작요법을 실시합니다.
1) 대체 약물투여
대부분의 약물에서 비슷한 치료효과를 나타내는 약물로 대체 가능하지만 극심한 전신증상을 일으킬 수 있는 약물의 사용은 피해야 합니다.
2) 예방 약제 투여
방사선 조영제나 근육이완제에 의한 알레르기 반응을 보인 환자에서 이들 약제를 다시 사용하려는 경우 항히스타민제와 부신피질 스테로이드제를 사전에 투여하면 예방 효과가 있습니다.
3) 탈감작요법
약물 알레르기 환자에 탈감작요법이 가능한 약제로는 페니실린을 포함한 베타-락탐 항생제, 아미노글리코사이드, 설파다이아진, 박트림, 인슐린, 설파살라진, 반코마이신, 아스피린,
방사선 조영제, 알로푸리놀등이 있다. 탈감작요법은 주사 혹은 경구로 할 수 있는데 페니실린 항생제는 주사와 경구 모두 가능하고, 경구 투여시에 장기간 탈감작 상태를 유지할 수 있습니다.
일반적으로 주사로 시행하는 탈감작요법은 피내반응 검사로 안전한 농도를 결정하고, 이를 10~100배 희석한 용액으로 시작하며, 용량을 매 15분마다 두 배씩 증가시키고 반응이 나타나지
않으면 4시간 이내에 충분한 치료 용량이 투여되도록 합니다.
9. 이럴땐 의사에게
약물투여후 상기에 기술한 증상이 발생하면 가능한 알레르기 전문의를 찾아가서 원인 약물을 확인하는 것이 필요합니다.
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약물알레르기(drug allergy)
